Bereits im Mittelalter gab es in Oberwesel eine jüdische Gemeinde und eine Synagoge. Im 14. Jahrhundert ist die jüdische Gemeinde im Zuge der Pestpogrome gänzlich ausgelöscht worden. Seit dem 18. Jahrhundert existierte wieder eine jüdische Gemeinde; eine neue Synagoge wurde aber erst in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts gebaut. Sie brannte bereits im Jahr 1885 ab. 1886 wurde eine dritte Synagoge eingeweiht, die bis zu den Novemberpogromen 1938 das Zentrum des jüdischen Lebens in der Stadt bildete. Im Zuge jener Pogrome sind die rituellen Gegenstände der Synagoge in den Oberbach geworfen worden. Gustav Gerson, der Repräsentant der jüdischen Gemeinde, konnte einige der Ritualgegenstände retten. 1940 kam das Gebäude in den Besitz der Stadt. Seit dem Umbau 1957 war die Synagoge bis 1974 der Sitz der Polizeibehörde. Danach wurde das ehemalige Synagogengebäude in ein Wohnhaus umgebaut. 1988 ist eine Gedenktafel mit folgender Inschrift am Gebäude angebracht worden: „Dieses Haus war die letzte Synagoge von Oberwesel. Erbaut 1886 – geschändet 1938 – umgebaut 1957. Zum Gedenken an die Juden von Oberwesel 9. November 1988 – Die Stadt Oberwesel“. Von 2007 bis 2011 war das Gebäude der Sitz des Vereins „Rabbi Hillel e.V.“.