Die heutige Justizvollzugsanstalt Wittlich wurde als Doppelanstalt bestehend aus dem „Königlichen Männergefängnis“ und dem „Königlichen Weibergefängnis“ implementiert. Zur Zeit der nationalsozialistischen Diktatur waren ab 1941 auch diverse politische Gefangene in Wittlich inhaftiert, so unter anderem der kommunistische Widerstandskämpfer Otto Funke, der katholische Priester, Künstler und Widerstandskämpfer Jean Daligault sowie Karl-Heinz Scheurer, der wegen angeblicher Behinderung inhaftiert war. Außerdem wurden Opfer des „Nacht- und Nebel-Erlasses“ aus Frankreich, Belgien, den Niederlanden und Deutschand in Wittlich untergebracht. Der „Nacht- und Nebel-Erlass“ war ein von Adolf Hitler am 07.12.1941 beschlossener „Führererlass“, der darauf ausgerichtet war, verdächtige und systemnonkonforme Bürgerinnen und Bürger zu verfolgen, zu inhaftieren und internieren zu können, wobei die Angehörigen meist im Unklaren über den Verbleib der ihrigen waren. Der „Nacht- und Nebel-Erlass“ war ein Mittel, um Druck auf die Bevölkerung auszuüben und die Diktatur zu festigen. Außerdem sind Fälle der Zwangssterilisation aus dieser Zeit bekannt geworden. Seit Sommer 1943 diente die Justizvollzugsanstalt Wittlich als Ausweichunterbringung für die „Nacht-und-Nebel-Häflinge“, die aus dem durch Bombenangriffe beschädigten Gefängnis Klingelpütz (Köln) nach Wittlich verbracht wurden. Das für diese Inhaftierten zuständige Sondergericht tagte zu dieser Zeit in Wittlich. Nach Kriegsende ist das Gefängnis von den französischen Besatzern als „Kriegsverbrecher-Gefängnis“ genutzt worden, in dem NS-Verbrecher inhaftiert waren, die in der französischen Besatzungszone angeklagt werden sollten. Für Opfer der NS-Justiz, die auch im Gefängnis Wittlich inhaftiert waren, sind von unterschiedlichen Stellen Stolpersteine oder Gedenkorte eingerichtet worden.