1681 werden erstmals Juden als Bewohner der Gemeinde Herxheim erwähnt. Der Plan zum Bau einer Synagoge hatte zwar schon seit Längerem bestanden, allerdings konnte eine solche erst 1842 fertiggestellt und eingeweiht werden. Im Zuge des Novemberpogroms verübten Herxheimer Anwohner einen Brandanschlags auf die Synagoge, deren vollständiges Ausbrennen nur deshalb verhindert wurde, weil die Sorge bestand, dass die Flammen auf andere Häuser übergreifen könnten. Nur wenig später wurde die Ruine abgerissen. Die Inschrift auf der Gedenktafel lautet:
„Juden in Herxheim
1681 Die ersten Juden kommen nach Herxheim
1797 Errichtung eines Bethauses in der Judengasse
1841/42 Bau der Synagoge mit Schule und Lehrerwohnung für über 160 jüdische Mitbürger
1874 Anlage des jüdischen Friedhofes
östlich von Herxheim.
1935–1945 Judenverfolgungen durch den Nationalsozialismus
10. November 1938 Zerstörung der Synagoge nach der „Reichskristallnacht“.“