Im Jahr 1744 wird erstmals eine „Judenschule“ in Guntersblum genannt, dessen jüdische Gemeinde im 16. Jahrhundert entstanden war. Ein Neubau der Synagoge erfolgte 1769/70. Hierbei wurde ein schon bestehendes Gebäude erworben und entsprechend umgebaut. Fast ein Jahrhundert später erfolgte ab 1860 eine umfassende Renovierung und ein Innenausbau. Zwei Jahre später wurde die Synagoge feierlich eingeweiht. Noch bis Oktober 1938 wurden hier die Gottesdienste der jüdischen Gemeinde abgehalten.
Im Dritten Reich wurde die Synagoge beim Novemberpogrom 1938 geschändet. Dabei wurden Inneneinrichtung und Ritualien zum größten Teil verbrannt und zerstört. Zum Spott von Ortsbewohnern mussten fünf jüdische Männer die Thorarollen aus der Synagoge mehrere Stunden durch Guntersblum tragen, um sie zum Schluss in ein Feuer zu werfen. Zwei der Männer wurden zudem schwer misshandelt. Am Ende des Jahres 1938 erwarb ein Nachbar das Synagogengebäude. Seitdem wird es als Weinlager bzw. Kelterhaus genutzt. Da die Bausubstanz im Wesentlichen erhalten ist, steht das Gebäude seit 1984 unter Denkmalschutz.
Im Jahr 1996 erfolgte eine erneute Renovierung. Die ehemalige Synagoge ist in den Gebäudebestand des ehemaligen Domhofs integriert. Oberhalb des ehemaligen Eingangs befindet sich noch einen Schriftzug auf Hebräisch, der auf Deutsch übersetzt Folgendes bedeutet: „Das ist das Tor zu Gott. Gerechte werden dort einziehen.“