Die Klinik wurde 1876 als „Provinzialirrenanstalt“ eröffnet. Nach der Machtergreifung der Nationalsozialisten wurde die Anstalt zunehmend in die Propagandamaschinerie der Nationalsozialisten einbezogen. So wurden Führungen durch die Klinik angeboten, die die Themen „Rasse“ und „Eugenik“ in den Vordergrund stellten. Mit dem Inkrafttreten des Gesetzes zur „Verhütung erbkranken Nachwuchses“ nahm man an Patient*innen der Klinik Zwangssterilisierungen vor. Schätzungen zufolge liegt die Zahl der unfreiwillig sterilisierten Menschen bei mindestens 500. Im Zuge der Aktion T4 wurde die Anstalt schließlich als „Zwischenanstalt“ genutzt. Andernacher Patient*innen wurden dementsprechend in die Tötungsanstalt Hadamar gebracht und dort ermordet. Seit 2002 führt die Klinik jedes Jahr am Tag des Gedenkens an die Opfer des Nationalsozialismus Gedenkveranstaltungen durch. Im Rahmen der Mitarbeiterausbildung werden seitdem auch Schulungen zur historischen Verantwortung angeboten. Da es auf dem Gelände selbst jedoch keinen Gedenkort gibt, wurde im Jahr 1996 eine Gedenkstätte abseits der Klinik installiert. Diese Stätte ist eine Installation aus Glas und wird dementsprechend landläufig als „Spiegelcontainer“ bezeichnet.